Mobiele menu

The Protein C Pathway in the Host Response to Tuberculosis

Tuberculose is een chronische long infectie. Dit project had als doel de rol van het zogenaamde Proteïne C (PC) systeem bij de afweer tegen tuberculose te onderzoeken. Het project bestond uit twee delen: (1) Patiënten met tuberculose vertoonden activatie van het stolling systeem en remming van PC systeem in bloed, maar niet in de long. (2) Muizen met verhoogde expressie van componenten van het PC systeem toonden een normale reactie tegen tuberculose. Echter, muizen deficiënt voor PAR1 (een receptor die effecten van het PC systeem medieert) toonden een sterk verminderde overleving. Concluderend kan gesteld worden dat tuberculose geassocieerd is met veranderingen in de bloed stolling en het PC systeem, en dat PAR1 (de receptor die de cel beschermende effecten van geactiveerd PC medieert) een beschermende rol speelt bij tuberculose.

Producten

Titel: Intrabronchial activated protein C enhances lipopolysaccharide-induced pulmonary responses.
Auteur: Kager LM, De Boer JD, Bresser P, Van der Zee JS, Zeerleder SS, Meijers JC, Van 't Veer C, Van der Poll T.
Magazine: European Respiratory Journal
Titel: The role of thrombomodulin in sepsis caused by burkholderia pseudomallei.
Titel: Plasminogen activator inhibitor type I contributes to protective immunity during experimental gram-negative sepsis (melioidosis).
Auteur: Liesbeth M Kager,W. Joost Wiersinga, Joris J. Roelofs, Joost C. M. Meijers, Marcel Levi, Cornelis van ’t Veer,Tom van der Poll
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Titel: Urokinase receptor is necessary for bacterial defense against pneumonia-derived septic melioidosis by facilitating phagocytosis
Auteur: Wiersinga W.J., Kager L.M., Hovius J.W.R., van der Windt G.J.W., de Vos A.F., Meijers J.C.M., Roelofs J.J., Dondorp A., Levi M., Day N.P., Peacock S.J., van der Poll T.
Magazine: Journal of Immunology
Titel: The trombomodulin lectin-like domain does not change host responses to tuberculosis.
Auteur: Kager LM, De Vos AF, Roelofs JJTH, Van der Loos CM, De Boer OJ, Van ’t Veer C, Conway EM, Van der Poll T.
Magazine: Thrombosis and Haemostasis
Titel: Endogenous tissue-type plasminogen activator impairs host defense during severe experimental Gram-negative sepsis (melioidosis).
Auteur: Kager LM, Wiersinga WJ, Roelofs JJ, Meijers JC, Levi M, Van't Veer C, van der Poll T
Magazine: Critical Care Medicine
Titel: Overexpression of activated protein C is detrimental during severe experimental Gram-negative sepsis (melioidosis).
Auteur: Kager LM, Wiersinga WJ, Roelofs JJTH, De Boer OJ, Meijers JCM, Isermann B, Van ’t Veer C, Van der Poll T.
Magazine: Critical Care Medicine
Titel: Endogenous protein C has a protective role during Gram-negative pneumosepsis (melioidosis).
Auteur: Kager LM, Wiersinga WJ, Roelofs JJTH, Meijers JC, Zeerleder SS, Esmon CT, Van 't Veer C, Van der Poll T.
Magazine: Journal of Thrombosis and Haemostasis
Titel: Overexpression of the endothelial protein C receptor is detrimental during pneumonia-derived Gram-negative sepsis (melioidosis).
Auteur: Kager LM, Schouten M, Wiersinga WJ, De Boer JD, Lattenist LCW, Roelofs JJTH, Meijers JCM, Levi M, Dondorp AM, Esmon CT, Van ’t Veer C, Van der Poll T.
Magazine: PLoS Neglected Tropical Diseases
Titel: Intrabronchial activated protein C enhances lipopolysaccharide-induced pulmonary responses
Auteur: Liesbeth M. Kager, J. Daan de Boer, Paul Bresser, Jaring S. van der Zee, Sacha Zeerleder, Joost C. M. Meijers,Cornelis van ’t Veer and Tom van der Poll.
Magazine: European Respiratory Journal
Titel: Endogenous alpha-2-antiplasmin is protective during severe Gram-negative sepsis (melioidosis).
Auteur: Kager LM, Weehuizen TA, Wiersinga WJ, Roelofs JJTH, Meijers JCM, Dondorp AM, Van ’t Veer C, Van der Poll T.
Magazine: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
Titel: Plasminogen activator inhibitor type I may contribute to transient, non-specific changes in immunity in the subacute phase of murine tuberculosis.
Auteur: Kager LM, van der Windt GJ, Wieland CW, Florquin S, van 't Veer C, van der Poll T.
Magazine: Microbes and Infection
Titel: Expression and function of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in melioidosis.
Auteur: Wiersinga W.J., Calandra T., Kager L.M., van der Windt G.J., Roger T., Le Roy D., Florquin S., Peacock S.J., Sweep F.C.C.J., van der Poll T.
Magazine: PLoS Neglected Tropical Diseases
Titel: The endothelial protein C receptor and activated protein C play a limited role in host defense during experimental tuberculosis.
Auteur: Kager LM, Roelofs JJTH, De Vos AF, Wieland CW, Schouten M, Meijers JC, Isermann B, Van 't Veer C, Esmon CT, Van der Poll T.
Magazine: Thrombosis and Haemostasis
Titel: Mice lacking the lectin-like domain of thrombomodulin are protected against melioidosis.
Auteur: Kager LM, Wiersinga WJ, Roelofs JJTH, Stroo I, Achouiti A, Van ’t Veer C, Conway EM, Van der Poll T.
Magazine: Critical Care Medicine
Titel: Overexpression of APC is detrimental during experimental melioidosis.
Titel: Endogenous alpha-2-antiplasmin is protective during severe Gram-negative sepsis (Melioidosis)

Verslagen


Eindverslag

Tuberculose is een chronische infectie, meestal de long betreffend, veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis. Tijdens tuberculose treedt een ontstekingsreactie op in de long die gecoördineerd wordt door verschillende eiwitten (cytokinen) en cellen (vooral lymfocyten en macrofagen). Dit project had als doel de rol van het zogenaamde Proteïne C (PC) systeem bij de afweer tegen tuberculose te onderzoeken.

Het eindproduct van het PC systeem is Geactiveerd PC (“Activated PC” ofwel APC). APC heeft zeer diverse effecten die grofweg verdeeld kunnen worden in effecten die de stolling remmen en effecten die cel beschermend werken. APC remt de stolling als het dissocieert (los laat) van zijn receptor, de Endotheliale PC Receptor (EPCR); als APC vast blijft zitten aan EPCR kan het cel beschermende effecten genereren via activatie van “Protease Activated Receptor 1” (PAR1). Alle componenten van het PC systeem komen tot expressie in de luchtwegen.

Het project bestond uit twee delen: (1) een klinische studie, uitgevoerd in Bangladesh, waarbij in plasma en in spoelvloeistof verkregen uit de longen van patiënten met tuberculose gekeken werd naar de mate van expressie van het PC systeem; (2) muisstudies, waarbij muizen deficiënt voor verschillende componenten van het PC systeem (onder andere EPCR, PAR1) of juist een verhoogde activiteit van het PC systeem hebben geïnfecteerd werden met virulente M. tuberculosis.

De verkregen resultaten tonen aan dat patiënten met tuberculose activatie van de stolling en remming van PC systeem in bloed vertonen, maar niet in de long. De muisstudies toonden aan dat verhoogde expressie van componenten van het PC systeem geen grote invloed heeft op de immuun reactie tegen tuberculose. Echter, muizen deficiënt voor PAR1 toonden een sterk verminderde overleving, waarschijnlijk ten gevolge van toegenomen long pathologie.

Concluderend kan gesteld worden dat tuberculose geassocieerd is met veranderingen in de bloed stolling en het PC systeem, en dat PAR1 (de receptor die de cel beschermende effecten van APC medieert) een beschermende rol speelt bij tuberculose.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
92003504
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2008
2011
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. T. van der Poll
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie AMC