From rationing to rationality: an n-of-one trial service for off-label medicines for rare (neuromuscular) diseases

Medicijnen worden op de markt gebracht voor specifieke ziektes, maar soms hebben artsen goede redenen om een medicijn voor een andere ziekte voor te schrijven. Dit heet ‘off-label’ gebruik (Engels voor: ‘niet op het etiket’). Voordat de verzekering een duur, off-label medicijn vergoedt moet er bewijs zijn dat het effectief is. Zulk bewijs is lastig te verzamelen als het gaat om zeldzame ziekten. In de praktijk moeten patiënten met zeldzame ziekten off-label medicijnen soms zelf betalen.
Dit project is opgezet om te onderzoeken of proefbehandelingen met off-label medicijnen vergoed zouden kunnen worden door de zorgverzekering. Het idee is dat de patiënt afwisselend het off-label medicijn en een placebo (nepmiddel) gebruikt, via een gerandomiseerd schema. Blindering is nodig om de vergelijking zo zuiver mogelijk te houden. Na afloop wordt de toestand van de patiënt tijdens de verschillende periodes vergeleken, en wordt het duidelijk in hoeverre de patiënt baat had bij het medicijn. Series van zulke proefbehandelingen leveren samen nog meer kennis op.
Dit type onderzoek heet een n=1-trial. Als het zuiver wordt uitgevoerd geeft het een hoge mate van zekerheid of het medicijn voor die ene patiënt werkt. Als in de loop van de tijd meerdere patiënten dezelfde soort n=1-trials doorlopen, kunnen de resultaten gecombineerd worden voor betrouwbare voorspellingen voor toekomstige patiënten. Maar de n=1-methode is niet geschikt voor alle soorten ziektes en medicijnen. Het medicijn moet snel werken en snel weer uit het lichaam verdwijnen, anders zouden de behandel- en de controleperiodes in elkaar overlopen. Ook moet de ziekte redelijk stabiel zijn. Een n=1-trial vergt inspanning van de patiënt, die vaker naar het ziekenhuis moet en misschien een dagboek bij moet houden. Ook de arts, apotheker en statisticus hebben veel werk bij zo een trial. Er moet dus een belangrijke reden zijn om een n=1-trial te doen.
De eerste onderzoeksvraag in dit project was, onder welke voorwaarden zouden artsen en zorginstanties bereid zijn om bewijs uit n=1-trials te accepteren, als het gaat om off-label middelen waarvoor vergoeding onder druk staat? De tweede vraag was, onder welke voorwaarden zou een landelijke dienst ingesteld moeten worden om n=1-trials te ondersteunen?
Het onderzoek heeft twee lijnen gevolgd. Ten eerste zijn bij één groep zeldzame ziekten, spierziekten, alvast stappen gezet naar de uitvoering van n=1-trials. Daarnaast zijn meningen van een brede groep experts verzameld over de voor- en nadelen van n=1-trials en een landelijke trialdienst.
Een inventarisatie is gemaakt van problemen met vergoeding van off-label geneesmiddelen bij spierziekten. Zowel behandelaars als leden van een patiëntenvereniging hebben voorbeelden aangedragen. De volgende stap was om te kijken welke ziekten en geneesmiddelen geschikt waren voor n=1-trials. Twee geschikte voorbeelden zijn gekozen en verder uitgewerkt. Het ging om 3,4-diaminopyridine en efedrine, voor de behandeling voor myasthenia gravis.
De wetenschappelijke literatuur is doorzocht om zoveel mogelijk kennis te verzamelen over het effect van de twee betreffende medicijnen op de spierziekte. Dit is belangrijk omdat de kennis over het effect van off-label geneesmiddelen vaak versnipperd is. Daarnaast is een protocol ontwikkeld voor de uitvoering van een serie n=1-trials met 3,4-diaminopyridine bij myasthenia gravis. Bijzonder is dat experts vanuit twee beoordelingsinstanties meegedacht hebben in de ontwerpfase.
Op een conferentie hebben experts uit verschillende vakgebieden de plaatsbepaling, vóór- en nadelen van n=1-trials belicht. N=1-trials kunnen gebruikt worden voor betere zorg en voor wetenschappelijk onderzoek. Geplande series van n=1-trials passen het beste bij de ethische en wettelijke kaders van wetenschappelijk onderzoek. Zorgverzekeraars hebben op dit moment geen capaciteit of systematiek om n=1-trials bij individuele verzekerden te beoordelen. Het College voor Zorgverzekeringen kan geen besl