The role of ghrelin as mediator of catabolism in man. A study on the direct effects of ghrelin on peripheral tissues

Het project “THE ROLE OF GHRELIN AS MEDIATOR OF CATABOLISM IN MAN. A STUDY ON THE DIRECT EFFECTS OF GHRELIN ON PERIPHERAL TISSUES” is vanaf het begin een zeer succesvolle samenwerking geweest tussen de Universiteit van Turijn en het Erasmus MC. Het is een goed voorbeeld van zogenaamd “from the bench to the patiënt research”. Immers, een oorspronkelijke gedachte over de functie van een toentertijd recent ontdekt darmhormoon heeft m.b.v. de steun van de programmasubsidie geleid tot een visie over de inzetbaarheid van het hormoon ongeacyleerd ghreline. Dit hormoon en een veelheid aan analogen die we hebben ontwikkeld zijn o.i. namelijk inzetbaar in de behandeling van de belangrijke volksziekte ‘ouderdoms’diabetes, die helemaal niet meer gekoppeld is aan leeftijd; sterker nog, die zelfs op de kinderleeftijd wordt gediagnosticeerd. De uitkomsten van het project hebben tevens geleid tot het gezamenlijk patenteren van vindingen door beide universiteiten. Deze patenten zijn ondergebracht in een spin-off bedrijf, genaamd Alizé (www.alz-pharma.com). Dit bedrijf is op momenteel onder de aandacht gebracht van verschillende grote farmaceutische bedrijven die de resultaten en patenten bekijken op mogelijke waarde voor hun latere portofolio. Wanneer inderdaad dit bedrijf verkocht kan worden, kan met het dan verworven geld weer verder onderzoek worden verricht naar ghrelin en andere darmhormonen en dan is de cirkel weer rond. Het project heeft geleidt tot een aanzienlijk aantal publicaties dat nog steeds zich uitbreidt. In 2007 is Mw. C. Gauna gepromoveerd op dit onderwerp met het proefschrift “METABOLIC ASPECTS OF THE GHRELIN SYSTEM”. Dhr. M. van der Velde en Mw. R. Kiewiet (die we vanuit de zojuist genoemde spin-off firma Alizé hebben kunnen financieren) zullen naar wij verwachten in 2009 promoveren. Tevens bleek dat zowel AG als UAG een rol spelen in het bot, waar zij de effecten van leptine lijken te remmen. Deze lijn van onderzoek heeft geleid tot het opzetten van een vruchtbare samenwerking met de “godfather” van de ghrelin-receptor, Prof. Roy Smith. Hij heeft verschillende proefdiermodellen, waarin het hormoon ghrelin maar ook de ghrelinreceptor 1A uitgeknocked zijn. Met behulp van deze diermodellen hebben we kunnen leren dat er in ieder geval één ander type receptor moet bestaan voor het UAG, anders dan de bekende 1A receptor. Daarnaast heeft het ons geleerd welke zogenaamde post-receptor signaalsystemen de werking van niet-geacyleerde ghrelin (UAG) verwerken. De studies die verricht zijn in het kader van de programmasubsidie hebben tevens aangetoond dat het zogenaamde UAG beschouwd moet worden als een separaat hormoon, los van het geacyleerde ghrelin (AG), waarvan bekend is dat het vetzucht en suikerziekte kan veroorzaken. Welnu, het UAG blijkt een natuurlijke antagonist te zijn en derhalve geeft UAG dus een reductie van overgewicht en een verbeterde insuline-gevoeligheid. Er is in het project gekozen voor een route die liep van in vitro studies naar in vivo studies bij mensen. Kortweg gezegd bleek het UAG inderdaad een veel belovende kandidaat te zijn voor de behandeling van type 2 diabetes en waarschijnlijk ook vetzucht. UAG blijkt o.a. in menselijke proefpersonen een significante stijging te bewerkstelligen van de zogenaamde eerste fase van de insuline afgifte na een glucose belasting. Daarnaast lijkt het UAG actief Bèta-cellen van de pancreas te beschermen tegen apoptose, hetgeen een toepassing kan worden in de transplantatiegeneeskunde en de preventie van de steeds verslechterende functie en het aantal Bèta-cellen. Minstens zo belangrijk is de rol die UAG lijkt te spelen in het herstel van de functie van zogenaamde circulating angiogenic cells (CAC cells). Deze cellen zijn in functie aangetast in geval van diabetes en dit verlies in functie leidt tot een verminderde herstelfunctie van beschadigd endotheel. Al met al heeft de programmasubsidie opgeleverd dat het ghreline-systeem een essentiële rol speelt bij de controle op de glu