The role of the growth hormone-insulin-like growth factor I axis and its interaction with estrogen in chondrocyte differentiation.
Kinderen van wie de lengtegroei achterblijft, kunnen maar deels worden geholpen met de huidige therapie omdat ze daardoor eerder in de puberteit komen en hun groeischijven zich sluiten. In een kweeksysteem van menselijke stamcellen is het effect van diverse (groei)hormonen op de regulatie van de kraakbeencellen in de groeischijf onderzocht en is gekeken naar mogelijke nieuwe therapieën. Dat gebeurde ook met ratten en bij patiëntjes. Zo is meer inzicht gekregen in genetische veranderingen in de ontwikkeling van kraakbeencellen en groeischijf en over de interactie tussen oestrogeen, groeihormonen en signaleringsroutes. Een beoogd groeibevorderend middel (aromatase) had niet het gewenste effect bij ratten. In twee klinische studies bleken nieuwe toedieningswijzen van groeihormonen ook niet het gewenste effect te hebben. De lengte van de kinderen op volwassen leeftijd bleek niet groter dan die van onbehandelde kinderen.
Producten
Auteur: S.A. van Gool
Auteur: van Gool S, Kamp G, Odink R, de Muinck Keizer-Schrama S, Delemarre-van de Waal H, Oostdijk W, Wit JM.
Magazine: European Journal of Endocrinology
Auteur: S.A. van Gool, .M. Wit, T. de Schutter, N de Clerck, A.A. Postnov, S. Kremer Hovinga, J. van Doorn, S.J. Veiga, L.M. Garcia-Segura, M. Karperien
Magazine: Hormone Research in paediatrics
Auteur: van Gool SA, Wit JM, De Schutter T, De Clerck N, Postnov AA, Kremer Hovinga S, van Doorn J, Veiga SJ, Garcia-Segura LM, Karperien M.
Magazine: Hormone Research
Auteur: van Gool SA, Kamp GA, Visser-van Balen H, Mul D, Waelkens JJ, Jansen M, Verhoeven-Wind L, Delemarre-van de Waal HA, de Muinck Keizer-Schrama SMPF, Leusink G, Roos JC, Wit JM.
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Verslagen
Eindverslag
Groeistoornissen kunnen een belangrijk klinisch probleem zijn voor kinderen en hun ouders en worden dikwijls gepresenteerd aan de kinderarts. Onze kennis van de regulatie van normale groei en de moleculaire mechanismen die daarvoor nodig zijn is beperkt, evenals ons inzicht in de oorzaken van groei-achterstand in de aanwezigheid van een normale groeihormoon-secretie. Hierdoor wordt de ontwikkeling van nieuwe behandelmogelijkheden voor het vergroten van de eindlengte geremd. De op dit moment beschikbare vormen van behandeling ter vergrotng van de eindlengte hebben als nadeel dat de lengtewinst beperkt wordt door een versnelde puberteitsontwikkeling en daarmee samenhangende versnelde groeischijfsluiting.
Zowel de groeihormoon (GH)-insulin-like growth factor I (IGF-I) as als de oestrogeen-signaleringsroute zijn essentieël voor het normaal verlopen van het groeiproces. De regulatie van de lengtegroei is waarschijnlijk gebaseerd op een gecoördineerd samenspel van (onder andere) deze twee systemen, maar de daaraan ten grondslag liggende moleculaire mechanismen zijn nog grotendeels onopgehelderd.
Het doel van dit De doelstelling van dit project is:
1. Meer kennis vergaren over de rol van GH, IGF-I en oestrogeen in de regulatie van groei in de groeischijf. Hiervoor wordt een modelsysteem bestudeerd van foetale, humane mesenchymale stamcellen (fhMSC) die kunnen differentiëren tot kraakbeen, zoals dat ook gebeurt in de groeischijf ten tijde van groei.
2. Het effect bestuderen van potentieël groeibevorderende therapieën voor kinderen met onbegrepen kleine gestalte (idiopathic short stature-ISS) als alteratief voor de huidige beschikbare vormen van GH-behandeling.
Beide doelstellingen hebben geresulteerd in productieve en voortgaande (internationale) samenwerkingsverbanden en bruikbare conclusies. Het fhMSC model is gebruikt in grootschalige experimenten waarbij moleculaire signaleringspaden zijn geïdentificeerd die betrokken zijn bij kraakbeendifferentiatie. Voor de tweede doelstelling zijn dierstudies en klinische studies verricht. Het effect van aromataseremming en de eventuele bijwerkingen daarvan op de geslachts-, hersen- en botontwikkeling zijn bestudeerd in mannelijke en vrouwelijke ratten. In twee multicenter klinische studies in kinderen met ISS zijn alternatieven voor de conventionele behandeling met groeihormoon geanalyseerd. In een studie werd gekeken naar het effect van een hoge dosis groeihormoon in de periode voorafgaand aan de puberteitsontwikkeling op de lengtegroei van kinderen met ISS. In de tweede studie werden kinderen met ISS en een relatief vroege aanvang van de puberteit behandeld met groeihormoon en een puberteitsremmer (GnRHa), waarmee beoogd werd de puberteitsontwikkeling af te remmen, de periode van groei te verlengen en de groei te bevorderen.