The role of non-endotoxin components of the meningococcus and of mannose binding lectin (MBL) in the pathogenesis of acute meningococcal infections

Meningokokkenziekte is een ernstige infectieziekte veroorzaakt door de Gram-negatieve duplokok Neisseria meningitidis. Behoudens vroege antibiotische therapie en agressieve intensive care behandeling gericht op het ondersteunen van circulatie en ventilatie zijn er geen therapieën die het beloop van het ziektebeeld positief kunnen beïnvloeden.
De ziekte kent een aantal uitingsvormen. Aan de ene kant van het spectrum is er de meningokokken meningitis, met een lokale ontstekingsreactie en een relatief gunstig beloop; aan de andere kant van het spectrum staat de septische shock veroorzaakt door de meningokok, gekenmerkt door een ernstige gegeneraliseerde ontstekingsreactie waarbij er een hoge kans is op sterfte of ernstige restverschijnselen. De hevige ontstekingsreactie tijdens deze ziekte wordt veroorzaakt door de activatie van het complement en stollingssysteem en de productie van cytokinen, en heeft primair tot doel bacteriegroei te remmen. De ontstekingsreactie leidt echter ook tot ernstige verstoring van de homeostase met hierbij shock en gedissemineerde intravasale stolling (DIS) en daardoor uitval van meerdere organen.
Betere behandeling van de ziekte door beteugeling van de ontstekingsreactie zodanig dat de gunstige effecten van deze reactie intact blijven, vereist meer kennis over wat er precies gebeurt en hoe dit wordt veroorzaakt. Het doel van het onderzoek uitgevoerd in het kader van dit project en beschreven in het proefschrift ‘meningococcal disease’ was meer inzicht te krijgen in de rol van de ontstekingsreactie in de pathofysiologie van meningokokken ziekte. Het proefschrift is onder te verdelen in 4 hoofddelen; allen met een specifieke vraagstellling.
Het eerste deel van het proefschrift geeft antwoord op de vraag of het endotoxine (lipopolysaccharide, LPS) van de meningokok de enige bacteriële factor is die verantwoordelijk is voor de inductie van de ontstekingsreactie. Dit kon in vitro bestudeerd worden door gebruik te maken van genetisch gemodificeerde meningokokken zonder endotoxine in de buitenmembraan.
De tweede vraag die wij ons stelden was hoe het complement systeem wordt geactiveerd tijdens meningokokken septische shock. Hierbij waren we vooral geïnteresseerd waren in de rol van de mannose-bindend lectine (MBL) route van complement activatie, de recent ontdekte derde route voor activatie van het complementsysteem naast de klassieke en alternatieve route. Daarnaast onderzochten we of er manieren zijn om deze complement activatie te remmen.
Als derde werd de rol van een aantal recent ontdekte mediatoren (vascular endothelial growth factor (VEGF), macrophage migration inhibitory factor (MIF) en pentraxine 3 (PTX3)) tijdens meningokokken ziekte bestudeerd.
Als laatste vroegen we ons af of bepaalde genetische factoren in het MBL gen of functionele factoren die cytokine productie bepalen van belang zijn voor beloop en vatbaarheid voor meningokokken ziekte.