Mobiele menu

The role of nuclear UBE3A in the pathophysiology of Angelman Syndrome

Wat is de kerntaak van UBE3A?

Patiënten met het Angelman syndroom (AS) hebben een ernstige verstandelijke handicap, geen spraak, slechte motoriek en vaak epilepsie en gedragsproblemen. Momenteel is er geen behandeling voor deze ernstige aandoening, en daarom is levenslange intensieve zorg nodig voor deze patiënten. AS wordt veroorzaakt door het verlies van het UBE3A enzym. Kennis over de rol van dit enzym is belangrijk voor het ontwikkelen van een therapie.

Tot op heden richtte het onderzoek zich vooral op de rol van het enzym in contactpunten (synapsen) tussen hersencellen. De onderzoekers hebben echter gevonden dat het enzym na de geboorte van de synaps naar de celkern verhuist. Die verassende ontdekking roept veel vragen op. Hoe komt het enzym in de celkern? Waarom gaat het pas naar de celkern na de geboorte? Wat doet het enzym in de celkern? Met deze aanvraag hopen we de antwoorden te vinden en daarmee nieuw licht te werpen op de mechanismen die ten grondslag liggen aan AS.

Producten

Titel: Loss of nuclear UBE3A causes electrophysiological and behavioral deficits in mice and is associated with Angelman syndrome
Auteur: Avagliano Trezza, Rossella, Sonzogni, Monica, Bossuyt, Stijn N. V., Zampeta, F. Isabella, Punt, A. Mattijs, van den Berg, Marlene, Rotaru, Diana C., Koene, Linda M. C., Munshi, Shashini T., Stedehouder, Jeffrey, Kros, Johan M., Williams, Mark, Heussler, Helen, de Vrij, Femke M. S., Mientjes, Edwin J., van Woerden, Geeske M., Kushner, Steven A., Distel, Ben, Elgersma, Ype
Magazine: Nature Neuroscience
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31235931
Titel: From first report to clinical trials: a bibliometric overview and visualization of the development of Angelman syndrome research
Auteur: F Isabella Zampeta , Ben Distel , Ype Elgersma , Rik Iping
Magazine: Human Genetics
Titel: Molecular and behavioral consequences of Ube3a gene overdosage in mice
Auteur: A. Mattijs Punt,1,2 Matthew C. Judson,3 Michael S. Sidorov,3 Brittany N. Williams,3 Naomi S. Johnson,3 Sabine Belder,1,2 Dion den Hertog,1,2 Courtney R. Davis,3 Maximillian S. Feygin,3 Patrick F. Lang,3 Mehrnoush Aghadavoud Jolfaei,1,2 Patrick J. Curran,4 Wilfred F.J. van IJcken,5 Ype Elgersma,1,2 and Benjamin D. Philpot3
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Titel: A novel UBE3A sequence variant identified in eight related individuals with neurodevelopmental delay, results in a phenotype which does not match the clinical criteria of Angelman syndrom
Auteur: Amber Geerts-Haages, Stijn N. V. Bossuyt, Inge den Besten, Hennie Bruggenwirth, Ineke van der Burgt, Helger G. Yntema, A. Mattijs Punt, Alice Brooks, Ype Elgersma, Ben Distel, Marlies Valstar
Magazine: Human Molecular Genetics
Titel: Loss of nuclear UBE3A activity is the predominant cause of Angelman syndrome in individuals carrying UBE3A missense mutations
Auteur: Stijn N V Bossuyt, A Mattijs Punt, Ilona J de Graaf, Janny van den Burg, Mark G Williams, Helen Heussler, Ype Elgersma, Ben Distel
Magazine: Human Molecular Genetics
Titel: Conserved UBE3A subcellular distribution between human and mice is facilitated by non-homologous isoforms
Auteur: Zampeta, F. IsabellaSonzogni, MonicaNiggl, EvaLendemeijer, BasSmeenk, HildeVrij, Femke M.S. DeKushner, Steven A.Distel, BenElgersma, Ype
Magazine: Human Molecular Genetics
Titel: Antisense oligonucleotide treatment rescues UBE3A expression and multiple phenotypes of an Angelman syndrome mouse model
Auteur: Claudia Milazzo,1,2 Edwin J. Mientjes,1,2 Ilse Wallaard,1,2 Søren Vestergaard Rasmussen,3 Kamille Dumong Erichsen,3 Tejaswini Kakunuri,1,2 A.S. Elise van der Sman,1,2 Thomas Kremer,4 Meghan T. Miller,4 Marius C. Hoener,4 and Ype Elgersma1,2
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Titel: Multidimensional analysis of behavior predicts genotype with high accuracy in a mouse model of Angelman syndrome
Auteur: Tanas, Joseph K.Kerr, Devante D.Wang, LiRai, Anika Wallaard, Ilse Elgersma, Ype Sidorov, Michael S.
Magazine: Translational psychiatry

Verslagen


Eindverslag

Angelman syndroom (AS) is een ernstige ontwikkelingsstoornis die veroorzaakt wordt door het verlies van het UBE3A enzym in de hersenen. Kennis over de functie van dit enzym is belangrijk voor het ontwikkelen van een therapie. Tot op heden richtte het onderzoek zich vooral op de rol van het enzym in contactpunten (synapsen) tussen hersencellen. Ons onderzoek heeft echter aangetoond dat het enzym voornamelijk in de celkern zit. We hebben het mechanisme van transport van UBE3A naar de celkern opgehelderd. Daarnaast hebben we aangetoond dat UBE3A een essentiële rol heeft in de kern en dat verlies van UBE3A in de kern ten grondslag ligt aan de pathofysiologie van AS. Deze nieuwe inzichten hebben geleid tot de ontwikkeling van functionele testen, waardoor we nu kunnen vaststellen of nieuwe UBE3A varianten, die gevonden worden in patiënten met een ernstige ontwikkelingsachterstand, wel of niet pathogeen zijn.

Tot de kern van het Angelman Syndroom.

Het Angelman syndroom (AS) wordt gekenmerkt door een ernstige verstandelijke beperking, motorische problemen, epilepsie en afwezigheid van spraak. Het wordt veroorzaakt door veranderingen in het UBE3A gen, maar de precieze functie van het UBE3A eiwit is ook na vele jaren van onderzoek nog grotendeels onbekend.

Neuronen vormen de computer van het brein en communiceren met elkaar via verbindingen die synapsen worden genoemd. In een muismodel van het Angelman syndroom functioneren deze synapsen niet goed en dus werd er jarenlang gedacht dat het UBE3A eiwit dat in de synaps zit verantwoordelijk was voor de goede werking van de synapsen. Echter, wat die rol dan precies inhield kon tot nu toe maar niet opgehelderd worden.

Het onderzoeksteam komt nu met een verassende verklaring. Het UBE3A eiwit speelt geen belangrijke rol in de synaps, aldus de onderzoekers, maar wel in de celkern waarin zich het DNA bevindt. De onderzoekers hebben precies uitgezocht hoe het UBE3A eiwit in de celkern terecht komt. Vervolgens tonen de onderzoekers met muismodellen aan dat als het transport van het UBE3A eiwit naar de celkern geblokkeerd wordt, de muizen dan gelijkenis vertonen met patiënten met het Angelman syndroom. Tenslotte laten de onderzoekers zien dat sommige mutaties bij AS patiënten het transport van UBE3A naar de kern verstoren. De onderzoekers concluderen dat deze bevindingen belangrijk zijn voor het ontwikkelen van een therapie.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91216045
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2017
2022
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. Y. Elgersma
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC