Mobiele menu

Scrutinizing the proteostasis network of photoreceptors towards therapeutic intervention of inherited retinal dystrophies

Projectomschrijving

Vertraging van de celdood in erfelijke netvliesdegeneratie Ongeveer 5000 mensen in Nederland hebben een erfelijke vorm van progressieve netvliesdegeneratie. Hierbij sterven de lichtgevoelige cellen in ons netvlies, de staafjes en kegeltjes, na verloop van tijd af. Dit leidt vaak tot volledige blindheid. Het proces van celdood kan langzaam of snel verlopen, maar is tot op heden ongeneeslijk.
In dit project willen we deze celdood afremmen. Een aantal processen die tot deze celdood leiden hebben we recent ontdekt. We willen de biochemische mechanismen hiervan in detail ontrafelen, om deze vervolgens d.m.v. geneesmiddelen gericht te remmen. Daarnaast willen we de verminderde vitaliteit van de kegeltjes, die we gebruiken om bij daglicht te kunnen zien, verbeteren.
De werking van de geneesmiddelen willen we testen in netvlies-organoïden, gegenereerd uit cellen van patiënten via stamceltechnologie. Dit maakt een snelle vertaling van de onderzoeksresultaten naar de klinische praktijk mogelijk.

Producten

Titel: Primary cilium tip dysfunction in ciliopathies.
Auteur: Ronald Roepman
Link: https://www.cilianetwork.org.uk/events/4595/2019-uk-cilia-network-meeting
Titel: Het Bardet-Biedl Syndroom: een “ciliopathie”
Auteur: Ronald Roepman
Titel: Social networking to deconvolute photoreceptor cilium dysfunction.
Auteur: Ronald Roepman
Titel: Social networking to deconvolute cilium dysfunction.
Auteur: Ronald Roepman
Titel: Social networking to deconvolute photoreceptor cilium dysfunction.
Auteur: Ronald Roepman
Link: http://meetings.embo.org/event/18-cilia
Titel: Social networking to deconvolute photoreceptor cilium dysfunction.
Auteur: Ronald Roepman
Titel: Characterisation of the PDE6D & RAB28 protein network and its connection with glucose metabolism
Auteur: Faber, S., van Beersum, S.E.C., van Reeuwijk, J., Junger, K., Ueffing, M., Boldt, K., Collin, R., and Roepman, R.
Titel: The Joubertome - An integrated Framework of Joubert Syndrome-Associated Proteins
Auteur: Ronald Roepman
Titel: Social networking to deconvolute cilium (dys-) function
Auteur: Ronald Roepman
Titel: Delivery and deployment of a ciliary actin dynamics module by PCARE drives the neogenesis of phototransductive membrane disks
Auteur: Rob W. Collin, Julio Corral Serrano, J. van Reeuwijk, A. D. Hoogendoorn, R. A. Ruigrok, A. Yildirim, S. J. Letteboer, L. Duijkers, S. Sakami, K. Palczewski, K. Boldt, Uwe Wolfrum, Marius Ueffing, A. Garanto, Ronald Roepman.
Titel: Social networking to deconvolute cilium (dys)-function
Auteur: Ronald Roepman

Verslagen


Eindverslag

Ongeveer 5000 mensen in Nederland hebben een erfelijke vorm van progressieve netvliesdegeneratie. Hierbij sterven de lichtgevoelige cellen in het netvlies, de staafjes en kegeltjes, na verloop van tijd af. Dit leidt vaak tot volledige blindheid. Het proces van celdood kan langzaam of snel verlopen, maar is tot op heden ongeneeslijk.

In dit project hebben we onderzocht of we deze celdood kunnen afremmen. Hiertoe hebben we de associatie bepaald met een netwerk van processen dat de eiwitbalans in de cellen controleert: het proteostase netwerk. Stamceltechnologie maakte het mogelijk om netvliesorganoïden op te kweken uit huidcellen van patiënten. Hiermee verkregen we een uitstekend laboratoriummodel voor de ziekte. Met dit model hebben we aan kunnen tonen welk specifiek proces, vermoedelijk al vroeg in de ontwikkeling, de eiwitbalans in het netvlies van deze patiënten verstoort. Daarnaast hebben we nieuwe processen ontrafeld die de vorming van de kegeltjes en staafjes reguleren. Een deel van deze processen heeft ook een algemene functie in de voelspriet van de cel, het cilium. Daardoor veroorzaakt een verstoring ervan ook problemen in andere organen.

Tenslotte hebben we in de netvliesorganoïden twee stoffen getest die in de toekomst mogelijk als medicijn kunnen worden ingezet, en in een muizenmodel voor erfelijke netvliesdegeneratie de eerste stappen gezet richting een gentherapie. De eerste resultaten hiervan zijn veelbelovend en bieden goede mogelijkheden voor vervolgonderzoek.

Samenvatting van de aanvraag

CLINICAL PROBLEM: Inherited retinal dystrophies (IRDs) that cause blindness are still considered incurable diseases, and affect more than two million individuals worldwide. Molecular genetic studies have revealed over ~200 different genes that can be mutated in IRDs, demonstrating the tremendous genetic heterogeneity. RECENT DISCOVERIES: Our large scale systems biology approach to study primary cilia in health and disease (www.syscilia.org) gained important new insights into the pathogenesis of a major subgroup of IRD caused by photoreceptor sensory cilium dysfunction, the retinal ciliopathies. We found that different aspects of the proteostasis network (PN) are essential for correct cilium function. The photoreceptor sensory cilium organizes assembly of the photoreceptor outer segment, the phototransduction site. The PN comprises folding, assembly, and degradation pathways, and quality control mechanisms that maintain a balance of functional proteins within cells. Disturbances in the PN affect photoreceptor cell viability, initiating mechanisms such as the heat shock response (HSR) and the unfolded protein response (UPR), and eventually apoptosis. These downstream events have been observed in several animal models of inherited retinal degeneration (IRD). Importantly, our studies of congenital blindness have recently suggested an important role of the cilium in ubiquitination-based control of glucose metabolism in photoreceptors. This process is of critical importance for the vitality of cone photoreceptors in general, as it generates the energy and lipids required for the extensive regeneration of photoreceptor outer segments that are continuously damaged by daylight. This emphasizes the cilium as a critical photoreceptor PN hub. RESEARCH CHALLENGE/AIM: The PN is regulated by a series of intimately connected, enzymatically regulated pathways that maintain functional protein levels and organize protein quality control. In photoreceptor cells, the details of these pathways that are critical for their vitality, remain largely unstudied. In other medical fields such as oncology, these pathways proved to be valuable targets for treatment with small molecules that either potentiate or inhibit these regulating enzymes. We aim to dissect the cilium-associated PN of photoreceptors, determine the associated defects in IRD, and identify and evaluate pharmacological proteostasis regulators to ameliorate IRD. APPROACH: We will employ an integrated, three-stage systems pharmacology approach to (Stage 1) Establish cell-, organoid-, and animal-based models to study the PN in photoreceptors; (Stage 2) Scrutinize the dynamics of the PN upon disruption of IRD-associated gene activity, and (Stage 3) Evaluate the effect and cell-biological basis of proteostasis modulators on delay or arrest of IRD disease progression. EXPECTED OUTCOMES: (1) Biochemical and cell-based assays that allow testing of pharmaceuticals targeting specific functional modules; (2) Detailed knowledge on the architecture and wiring of functional modules involved in photoreceptor proteostasis, and their disruption in IRD; (3) New active compounds available for clinical testing in specific IRD types. IMPORTANCE: This systems pharmacology approach represents a completely new and non-intuitive approach towards treating IRD. Gene replacement, translational read-through approaches and antisense oligonucleotide technologies offer promising therapeutic avenues, but are only available to a specific subset of patients. The work proposed here has the potential to be transformative for the development of therapeutic approaches to treat many rare and common forms of IRD. In addition, proteostasis regulators could be used in combination with gene replacement or other therapies by reducing the cellular stress response of photoreceptors and prolonging photoreceptor survival, thereby extending the time window-of-opportunity for other treatments that aim to improve visual function. IMPACT ON TARGET GROUP: The therapeutic leads identified in this project may thus ultimately benefit a large group of patients with inherited retinal dystrophies, largely independent of their primary genetic defect, age, gender or ethnicity.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91216051
Looptijd: 100 %
Looptijd: 100 %
2017
2022
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. ir. R. Roepman
Verantwoordelijke organisatie:
Radboudumc