Spatial organisation of gene expression

Het vermogen om een stamcel uit te laten groeien tot verschillende celtypen (bloedcellen, zenuwcellen, spiercellen, etc) ligt ten grondslag aan het ontstaan van hogere organismen, zoals de mens. Dit proces van celdifferentiatie wordt gereguleerd door genen die specifiek afgelezen worden in het ene celtype, maar niet in het andere. Een intrigerend phenomeen is dat het aflezen van dit soort cel-specifieke genen vaak gecontroleerd wordt door stukje DNA die op grote afstand van het gen elders op het chromosoom liggen. Een centrale vraag voor moleculair biologen is lang geweest hoe dit soort stukjes regel-DNA nu over afstand de aktiviteit van genen kunnen controleren. Onze vinding dat chromosomen lussen maken waarbij die stukjes regel-DNA fysiek in contact komen met hun genen liet zien dat DNA vouwing rondom genen belangrijk is voor de funktie van genen. Deze observatie was de basis voor het voorgestelde vervolgonderzoek.
In dit onderzoek hebben we eerst laten zien dat sommige eiwitten waarvan bekend is dat zij een rol spelen bij het aflezen van genen, dergelijke lussen in het DNA maken. We hebben vervolgens een techniek ontwikkeld, die we 4C technologie hebben genoemd. 4C technologie stelt ons in staat om heel het genoom af te speuren naar stukjes DNA die in de ruimte van de celkern bij elkaar komen. Met deze techniek hebben we kunnen laten zien dat cel-specifieke genen die ‘aan’ staan een hele andere omgeving in de celkern opzoeken dan wanneer ze ‘uit’ staan. Deze observatie werd bevestigd in een studie die liet zien dat regel-DNA stukjes door de celkern op reis kunnen gaan en zelfs een gen op een ander chromosoom kunnen aanzetten wanneer ze vaak genoeg contact maken. Dit werk liet zien dat genen een voorkeurspositie in de ruimte in van de celkern aannemen en dat ruimtelijke organisatie van de celkern dus belangrijk is voor het functioneren van de cel. Mede dankzij deze observaties is een heel nieuw onderzoeksveld geopend waarin massaal wordt gezocht naar genen die elkaar contacten in de ruimte van de celkern. Tenslotte bleek heel onverwacht dat de 4C techniek die we ontwikkeld hebben ook zeer geschikt is om in patienten genetische veranderingen in kaart te brengen. Het gaat hier met name om grote chromosomale veranderingen waarbij bijvoorbeeld stukken van verschillende chromosomen aan elkaar geknoopt worden. Deze veranderingen zijn met de huidige diagnostische methoden moeilijk te identificeren. Deze ontwikkeling heeft ons in contact gebracht met verscheidene klinische onderzoeksgroepen en heeft een jacht geopend naar nieuwe ziekte-genen in bijvoorbeeld kanker en neurologische aandoeningen.