Systems approach to gene regulation biology through nuclear receptors (SYNERGY)
Het correct aflezen van de genetisch informatie - het DNA - is essentieel voor het functioneren van een cel en organisme. Eiwitten die dit uiterst complexe proces sturen hebben geen vrije toegang tot het DNA aangezien dit verpakt is door histoneiwitten. Deze eiwitten zijn geen neutraal verpakkingsmateriaal; een scala aan chemische veranderingen vormen een streepjes- of epigenetische code het correct aflezen van de erfelijke informatie instrueert. Elke cel in het lichaam bevat hetzelfde genoom; zijn epigenetische codering varieert echter van cel tot cel. Met behulp van nieuwe technologieën (Next Generation Sequenceren) is het nu mogelijk om dit uiterst complexe epigenoom in kaart te brengen. Het ambitieuze doel van SYNERGY is het in kaart brengen van hormoon geïnduceerde veranderingen in het epigenoom van een borstkankercel en mathematische modellen op te stellen om zodoende beter inzicht te krijgen in de cellulaire processen in gezonde en kankercellen.
Verslagen
Eindverslag
Genome-wide epigenomische analyses hebben aangetoond dat de chromatine structuur en epigenetische markering van promoters, enhancers en de coderende sequentie van genen correleerd met de transcriptionele staat. Een van de doelstellingen van het SYNERGY project is om de rol van epigenetica in de regulatie van Estrogeen Receptor alpha in beeld te brengen. Als eerste stap in de analyse zijn profielen van histon markeringen gegenereerd te weten: trimethylatie van lysine 4 op histon H3 (een actieve markering), de histon variant H2A-Z (kernmerk van open chromatine) en van RNA polymerase II. Om een beeld te krijgen van de dynamiek van gen regulatie na estradiol inductie, zijn de profielen gemaakt op verschillende tijdstippen na inductie. De uitgevoerde analyses op deze data hebben geleid tot een model van de transcriptionele response. Verder is er uitgebreid gekeken naar DNA methylering en DNA hydroxy-methylering. De laatste is een recent ontdekte base die een rol speelt bij active verwijdering van DNA methylering. Met behulp van nieuwe technologieen zijn beide vormen van DNA methylering in kaart gebracht in het estrogeen model systeem. In tegenstelling tot wat altijd aangenomen wordt, nl. dat DNA methylering zeer stabiel is, zijn er locaties in het genoom geidentificeerd waar DNA methylering juist zeer dynamisch is.
Genome brede epigenomische analyses hebben aangetoond dat de chromatine structuur en epigenetisch markering van promoters, enhancers en de coderende sequentie van genen correleerd met de transcriptionele staat. Een van de doelstellingen van het SYNERGY project is om de rol van epigenetica in de regilatie van Estroogeen Receptor alpha in beeld te brengen. Als eerste stap in de analyse, zijn profielen van histon markeringen gegenereerd te weten: trimethylatie van lysine 4 op histon H3 (een actieve mark), de histon variant H2A-Z (kernmerk van open chromatiene) en van RNA polymerase II. Om een beeld te krijgen van de dynamiek van gen regulatie na estradiol inductie, zijn de profielen gemaakt op verschillende tijdstippen na inductie. Een eerste voorlopige analyse is uitgevoerd die hebben geleid tot een model van de transcriptionele response.