Towards clinical use of immunotherapy for patients with colorectal cancer

Dit project concentreert zich op het versterken van de T-cel immuunrespons tegen dikkerdarmkankercellen met behulp van vaccinatie. Het uiteindelijke doel is om bij patiënten behandeld aan dikkedarmkanker, uitgroei van nieuwe colorectale tumoren te voorkomen. In dit project is een vaccinatiestudie verricht en in een tweede deel werd voor een specifieke groep van dikkedarmkanker, immunogeniciteit van tumorspecifieke antigenen bestudeerd.
In het eerste gedeelte van het onderzoek werd in een fase I trial de veiligheid en immunogeniciteit van een p53 synthetisch lange peptide (p53-SLP®) vaccin in combinatie met Interferon-alfa (IFNa) bestudeerd bij patiënten behandeld aan gemetastaseerd colorectaal kanker. In een eerdere studie bleek het p53-SLP® vaccin veilig en in een groot gedeelte van de gevaccineerde patiënten werden p53-specifieke T cellen geïnduceerd. Helaas bleek de totale productie van cytokinen zoals IFN-gamma (IFNg) door de p53-SLP® vaccin geïnduceerde T-cel populatie in deze studie erg klein te zijn. Deze cytokines zijn belangrijke voor het coördineren en ondersteunen van de lokale immuunrespons door CD8+ T cellen en andere effectorcellen. IFNα versterkt een type 1 helper T cel respons. Daarom werd in deze vervolgstudie bestudeerd of het combineren van p53-SLP® vaccin met IFNa injecties tot een verbetering van de p53-specifieke IFNg productie kon leiden. Resultaten van deze studie tonen dat het toevoegen van IFNa aan het p53-SLP® vaccin, de IFNg-geassocieerde p53-specifieke T cel reactie verbeterde. Deze resultaten tonen dat een vaccin geïnduceerde immuunresponse gemoduleerd kan worden met adjuvans zoals IFNa. Het is onbekend aan welke voorwaarden een vaccin geïnduceerde T cel response moet voldoen om van klinisch voordeel voor een patiënt te zijn, daarom is het verleidelijk om deze combinatie te proberen in een klinische trial.
In het tweede gedeelte van dit project werd bij patiënten met microsatelliet instabiele (MSI-H) colorectale tumoren, de aanwezigheid van specifieke T-cellen of antilichamen tegen tumorspecifieke antigenen afgeleid van frameshiftgemuteerde peptiden bestudeerd. MSI-H tumoren worden gekarakteriseerd door frameshiftmutaties die resulteren in tumorspecifieke peptiden. Omdat deze frameshiftgemuteerde peptiden, lichaamsvreemd zijn, wordt er geen tolerantie tegen verwacht en dus een goede immuunrespons na vaccinatie. Helaas is relatief weinig bekend over het immunogene gedrag van de meeste van de frameshiftgemuteerde eiwitten. In een eerdere studie ontwikkelden wij daarom een selectiemethode voor de identificatie van frameshiftgemuteerde eiwitten die van belang kunnen zijn voor immunotherapeutische doeleinden. Met behulp van deze methode selecteerden wij vier antigenen. Deze vier antigenen werden gebruikt om te testen of in bloed van patiënten met een MSI-H tumor, tumorspecifieke T cellen of antilichamen tegen deze antigenen voorkomen. Helaas werden geen specifieke T cel of antilichamen gevonden tegen peptiden afgeleid van deze vier frameshiftgemuteerde antigenen. Dit is een minimale voorwaarde voordat deze antigenen kunnen worden gebruikt in vaccinatiestudies. Verder onderzoek is nodig om onze resultaten te bevestigen.