Unravelling the disease mechanisms of microvillus inclusion disease

We hebben laten zien dat mini-darmpjes (organoids) een goed model zijn voor het bestuderen van humane darmziekten. Met behulp van organoids was het mogelijk om microvillus inclusie ziekte (MVID) en andere aangeboren darmziekten te onderzoeken in patiënt-specifieke cellen. We hebben diverse testen ontworpen die de gevolgen van genetische mutaties op de fysiologie van de darm kunnen bepalen. Met onze expertise in het kweken van humane darm organoids van gezonde en zieke (ongeboren) kinderen en volwassenen hebben we samenwerkingen opgezet met diverse onderzoeksgroepen in binnen- en buitenland. Het belangrijkste resultaat van dit onderzoek is de studie naar een nieuwe mutatie in het DGAT1 gen, dat vetintolerantie en ernstige diarree kan veroorzaken. We hebben een groot internationaal onderzoek geleid waarmee we het klinische fenotype beschrijven van 10 patienten uit 6 families met 5 verschillende mutaties. Door gebruik van organoids, hebben we ontdekt dat DGAT1-mutante organoids veel gevoeliger zijn voor vet-geinduceerde celdood. Deze resultaten laten zien dat het innemen van vet door DGAT1-mutante patiënten kan leiden tot ernstige diarree en darmschade en dat een vetvrij dieet een goede therapie kan zijn voor deze patienten. Daarnaast hebben we ontdekt dat DGAT2 deels kan compenseren voor het verlies van DGAT1. We zijn momenteel aan het uitzoeken of het verhogen DGAT2 eiwit het klinische fenotype kan verminderen in DGAT1-mutante patiënten.