Validating non invasive imaging of the serotonergic- and dopaminergic system and adult neurogenesis with MRI; towards a better insight in the neurobiological mechanisms underlying psychiatric disorders in the paediatric population.

Projectomschrijving

Samenvatting afronding project

Dit onderzoek omvatte innovatieve methoden voor medisch onderzoek bij kinderen. Met nieuwe MRI-technieken bleek het mogelijk de boodschapperstoffen (neurotransmitters) serotonine en dopamine en ook celnieuwvorming in de hersenen op een niet-invasieve manier af te beelden.
Deze aspecten spelen een grote rol bij ziekten als ADHD en depressie. Tot voor kort was het afbeelden alleen mogelijk met technieken die radioactiviteit vereisen. En het is niet gewenst om kinderen die nog volop in ontwikkeling zijn hieraan bloot te stellen.

Resultaten

De uitkomsten van dit onderzoek geven meer informatie over de oorzaak van neuropsychiatrische aandoeningen bij kinderen en de behandeling ervan. Er is namelijk altijd vanuit gegaan dat de hersenen van kinderen op ongeveer dezelfde wijze werken als bij volwassenen. De onderzoekers vonden echter met deze nieuwe technieken ook dat er andere effecten optreden van medicijnen tegen depressie en ADHD in zich nog ontwikkelende hersenen ten opzichte van volgroeide hersenen. De meeste van deze medicijnen zijn nooit bij kinderen getest, alleen bij volwassenen.
De resultaten van deze studie bieden nieuwe mogelijkheden voor niet-invasief hersenonderzoek bij kinderen en zullen naar verwachting belangrijke prognostische en therapeutische gereedschappen opleveren.

Samenvatting start project

Voor beeldvormende technieken die het kinderbrein in beeld kunnen brengen, zoals SPECT en PET, moet je licht radioactieve stoffen toedienen. Daaraan wil je jonge kinderen die nog volop in ontwikkeling zijn niet blootstellen. Nieuwe MRI technieken die geen radioactiviteit nodig hebben, zouden hierin uitkomst kunnen brengen. In dit project wordt nagegaan of nieuwe MRI technieken het serotonine en dopamine systeem in de hersenen in beeld kunnen brengen. Serotonine en dopamine zijn neurotransmitters (stoffen die boodschappen doorgeven). De eerste stof speelt een belangrijke rol bij angststoornissen en depressie, de tweede is betrokken bij ADHD. De onderzoekers gaan na of deze boodschapperstoffen in beeld gebracht kunnen worden. Ze zijn op zoek  naar biomarkers, die vertellen of een ziekte aanwezig is en in de toekomst ook of een medicijn aanslaat. In dit project wordt farmacologsiche MRI - een vorm van moleculaire beeldvorming-  die de serotonine en dopamine huishouding in de hersenen kan weergeven,  verder ontwikkeld.

Producten

Titel: Pharmacological imaging as a tool to visualise dopaminergic neurotoxicity
Auteur: Schrantee, A., Reneman, L.
Magazine: Neuropharmacology
Titel: Environmental Enrichment Duration Differentially Affects Behavior and Neuroplasticity in Adult Mice
Auteur: Leger, Marianne, Paizanis, Eleni, Dzahini, Kwamivi, Quiedeville, Anne, Bouet, Valentine, Cassel, Jean-Christophe, Freret, Thomas, Schumann-Bard, Pascale, Boulouard, Michel
Magazine: Cerebral Cortex
Titel: Long-Term Oral Methylphenidate Treatment in Adolescent and Adult Rats: Differential Effects on Brain Morphology and Function
Auteur: van der Marel, Kajo, Klomp, Anne, Meerhoff, Gideon F, Schipper, Pieter, Lucassen, Paul J, Homberg, Judith R, Dijkhuizen, Rick M, Reneman, Liesbeth
Magazine: Neuropsychopharmacology
Titel: Persistent modification of forebrain networks and metabolism in rats following adolescent exposure to a 5-HT7 receptor agonist
Auteur: Canese, Rossella, Zoratto, Francesca, Altabella, Luisa, Porcari, Paola, Mercurio, Laura, de Pasquale, Francesco, Butti, Erica, Martino, Gianvito, Lacivita, Enza, Leopoldo, Marcello, Laviola, Giovanni, Adriani, Walter
Magazine: Psychopharmacology
Titel: Effects of long-term methylphenidate treatment in adolescent and adult rats on hippocampal shape, functional connectivity and adult neurogenesis
Auteur: van der Marel, K., Bouet, V., Meerhoff, G.F., Freret, T., Boulouard, M., Dauphin, F., Klomp, A., Lucassen, P.J., Homberg, J.R., Dijkhuizen, R.M., Reneman, L.
Magazine: Neuroscience
Titel: Effects of Chronic Fluoxetine Treatment on Neurogenesis and Tryptophan Hydroxylase Expression in Adolescent and Adult Rats
Auteur: Klomp, Anne, Václavu, Lena, Meerhoff, Gideon F., Reneman, Liesbeth, Lucassen, Paul J.
Magazine: PLoS ONE
Titel: Hippocampal GR expression is increased in elderly depressed females
Auteur: Wang, Q., Joels, M., Swaab, D.F., Lucassen, P.J.
Magazine: Neuropharmacology
Titel: Choice with delayed or uncertain reinforcers in rats: Influence of timeout duration and session length
Auteur: Zoratto, Francesca, Laviola, Giovanni, Adriani, Walter
Magazine: Current Topics in Microbiology and Immunology
Titel: Lasting effects of chronic fluoxetine treatment on the late developing rat brain: Age-dependent changes in the serotonergic neurotransmitter system assessed by pharmacological MRI
Auteur: Klomp, A., Tremoleda, J.L., Wylezinska, M., Nederveen, A.J., Feenstra, M., Gsell, W., Reneman, L.
Magazine: Neuroimage
Titel: The Use of Pharmacological-challenge fMRI in Pre-clinical Research: Application to the 5-HT System
Auteur: Klomp, Anne, Tremoleda, Jordi L., Schrantee, Anouk, Gsell, Willy, Reneman, Liesbeth
Magazine: Journal of Visualized Experiments
Titel: Maternal deprivation and dendritic complexity in the basolateral amygdala
Auteur: Krugers, Harm J., Oomen, Charlotte A., Gumbs, Myrtille, Li, Meihua, Velzing, Els H., Joels, Marian, Lucassen, Paul J.
Magazine: Neuropharmacology
Titel: Emotional and risk seeking behavior after prepuberal subchronic or adult acute stimulation of 5-HT7-Rs in naples high excitability rats
Auteur: Ruocco, Lucia A., Romano, Emilia, Treno, Concetta, lacivita, Enza, Claudio, Arra, Gironi-Carnevale, Ugo A., Travaglini, Domenica, Leopoldo, Marcello, Laviola, Giovanni, Sadile, Adolfo G., Adriani, Walter
Magazine: Synapse
Titel: Nonhuman gamblers: lessons from rodents, primates, and robots
Auteur: Paglieri, Fabio, Addessi, Elsa, De Petrillo, Francesca, Laviola, Giovanni, Mirolli, Marco, Parisi, Domenico, Petrosino, Giancarlo, Ventricelli, Marialba, Zoratto, Francesca, Adriani, Walter
Magazine: Frontiers in Behavioral Neuroscience
Titel: Spatial memory deficit across aging: current insights of the role of 5-HT7 receptors
Auteur: Beaudet, Gregory, Bouet, Valentine, Jozet-Alves, Christelle, Schumann-Bard, Pascale, Dauphin, François, Paizanis, Eleni, Boulouard, Michel, Freret, Thomas
Magazine: Frontiers in Behavioral Neuroscience
Titel: Differential responses to acute administration of a new 5-HT7-R agonist as a function of adolescent pre-treatment: phMRI and immuno-histochemical study
Auteur: Altabella, Luisa, Sbriccoli, Marco, Zoratto, Francesca, Poleggi, Anna, Vinci, Ramona, Lacivita, Enza, Leopoldo, Marcello, Laviola, Giovanni, Cardone, Franco, Canese, Rossella, Adriani, Walter
Magazine: Frontiers in Behavioral Neuroscience
Titel: MR Imaging-Detectable Metabolic Alterations in Attention Deficit/Hyperactivity Disorder: From Preclinical to Clinical Studies
Auteur: Altabella, L., Zoratto, F., Adriani, W., Canese, R.
Magazine: American Journal of Neuroradiology
Titel: Prepuberal Stimulation of 5-HT7-R by LP-211 in a Rat Model of Hyper-Activity and Attention-Deficit: Permanent Effects on Attention, Brain Amino Acids and Synaptic Markers in the Fronto-Striatal Interface
Auteur: Ruocco, Lucia A., Treno, Concetta, Gironi Carnevale, Ugo A., Arra, Claudio, Boatto, Gianpiero, Nieddu, Maria, Pagano, Cristina, Illiano, Placido, Barbato, Fabiana, Tino, Angela, Carboni, Ezio, Laviola, Giovanni, Lacivita, Enza, Leopoldo, Marcello, Adriani, Walter, Sadile, Adolfo G.
Magazine: PLoS ONE
Titel: Impulsivity and home-cage activity are decreased by lentivirus-mediated silencing of serotonin transporter in the rat hippocampus
Auteur: Zoratto, Francesca, Tringle, Amanda L., Bellenchi, Giancarlo, Speranza, Luisa, Travaglini, Domenica, diPorzio, Umberto, Perrone-Capano, Carla, Laviola, Giovanni, Dreyer, Jean-Luc, Adriani, Walter
Magazine: Neuroscience Letters
Titel: Modulation of 5-HT7 receptor: effect on object recognition performances in mice
Auteur: Freret, Thomas, Paizanis, Eleni, Beaudet, Gregory, Gusmao-Montaigne, Andreia, Nee, Gerald, Dauphin, François, Bouet, Valentine, Boulouard, Michel
Magazine: Psychopharmacology
Titel: Age-dependent effects of chronic fluoxetine treatment on the serotonergic system one week following treatment
Auteur: Bouet, Valentine, Klomp, Anne, Freret, Thomas, Wylezinska-Arridge, Marzena, Lopez-Tremoleda, Jordi, Dauphin, François, Boulouard, Michel, Booij, Jan, Gsell, Willy, Reneman, Liesbeth
Magazine: Psychopharmacology
Titel: Environmental Enrichment Duration Differentially Affects Behavior and Neuroplasticity in Adult Mice
Auteur: Leger, Marianne, Paizanis, Eleni, Dzahini, Kwamivi, Quiedeville, Anne, Bouet, Valentine, Cassel, Jean-Christophe, Freret, Thomas, Schumann-Bard, Pascale, Boulouard, Michel
Magazine: Behavioural Brain Research
Titel: Age-Dependent Effects of Methylphenidate on the Human Dopaminergic System in Young vs Adult Patients With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder
Auteur: Schrantee, Anouk, Tamminga, Hyke G. H., Bouziane, Cheima, Bottelier, Marco A., Bron, Esther E., Mutsaerts, Henk-Jan M. M., Zwinderman, Aeilko H., Groote, Inge R., Rombouts, Serge A. R. B., Lindauer, Ramon J. L., Klein, Stefan, Niessen, Wiro J., Opmeer, Brent C., Boer, Frits, Lucassen, Paul J., Andersen, Susan L., Geurts, Hilde M., Reneman, Liesbeth
Magazine: JAMA Psychiatry
Titel: Effects of Chronic Fluoxetine Treatment on Neurogenesis and Tryptophan Hydroxylase Expression in Adolescent and Adult Rats
Auteur: Klomp, Anne, Václavu, Lena, Meerhoff, Gideon F., Reneman, Liesbeth, Lucassen, Paul J.
Magazine: PLoS ONE
Titel: Dopaminergic System Dysfunction in Recreational Dexamphetamine Users
Auteur: Schrantee, Anouk, Václavu, Lena, Heijtel, Dennis F R, Caan, Matthan W A, Gsell, Willy, Lucassen, Paul J, Nederveen, Aart J, Booij, Jan, Reneman, Liesbeth
Magazine: Neuropsychopharmacology
Titel: Selective agonists for serotonin 7 (5-HT7) receptor and their applications in preclinical models: an overview
Auteur: Di Pilato, Pantaleo, Niso, Mauro, Adriani, Walter, Romano, Emilia, Travaglini, Domenica, Berardi, Francesco, Colabufo, Nicola A., Perrone, Roberto, Laviola, Giovanni, Lacivita, Enza, Leopoldo, Marcello
Magazine: Reviews in the Neurosciences
Titel: Ritalin werkt langdurig door in kinderbrein
Auteur: NOS.nl
Titel: Ritalin heeft mogelijk blijvend effect op kinderhersenen
Auteur: Jeannette Kras
Titel: KINDERHERSENEN REAGEREN ANDERS OP RITALIN DAN VOLWASSENEN BREIN
Auteur: Nationalezorggids
Titel: Ritalingebruik te zien in kinderhersenen
Auteur: Lara Rense en Liesbeth Reneman
Titel: Langdurig effect Ritalin op kinderhersenen
Auteur: Lisa Koetsenruijter
Titel: Hersenen kinderen reageren anders op Ritalin dan volwassenen
Auteur: NU.nl
Titel: Kinderhersenen reageren anders op Ritalin
Auteur: Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra
Titel: Langer effect Ritalin bij kinderen dan bij volwassenen
Auteur: Pharmaceutisch Weekblad
Titel: Bied druk kind niet te snel Ritalin
Auteur: JOP VAN KEMPEN
Titel: Ritalin heeft mogelijk blijvend effect op hersenen kinderen
Auteur: RTL Nieuws
Titel: Ritalin zorgt voor langdurige verandering in kinderhersenen
Auteur: Willem van Ewijk
Titel: Kinderhersenen reageren anders op Ritalin
Auteur: AMC Voorlichting/Marc van den Broek

Verslagen


Eindverslag

Om met beeldvormende technieken de neurochemie van het kinderbrein in beeld te kunnen brengen moest je tot voor kort licht radioactieve stoffen toedienen (zoals met SPECT en PET technieken). Daaraan wil je jonge kinderen die nog volop in ontwikkeling zijn niet blootstellen. Nieuwe MRI technieken die geen radioactiviteit nodig hebben, zouden hierin uitkomst kunnen bieden. In dit project wordt nagegaan of de nieuwe "farmacologische MRI (phMRI) technieken het serotonine (5-HT) en dopamine (DA) systeem in de hersenen in beeld kunnen brengen, evenals volwassen neurogenese. Beide neurotransmitter systemen en neurogenese spelen een belangrijke rol in stoornissen zoals depressie en Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) in de pediatrische populatie.
Onze doelstellingen: 1) verder valideren van de phMRI techniek "voor het bestuderen van het 5-HT en DA systeem in vivo. 2) onderzoeken of proton magnetische resonantie spectroscopie (1H-MRS) in staat is om volwassen neurogenese adequaat te bestuderen.
Werkplan: phMRI studies zullen werden uitgevoerd in de bekende modellen van DA en 5-HT toxiciteit in de mens en worden vergeleken met conventionele (SPECT) assessments. In parallel hebben we 1H-MRS studies in diermodellen van depressie vergeleken met conventionele metingen en het effect van behandeling onderzocht. Ten slotte werden 1H-MRS studies uitgevoerd bij patiënten die lijden aan depressie en werd het effect van een behandeling (antidepressiva en elektroshock therapie) onderzocht.
Maatschappelijke impact: De succesvolle niet-invasieve bepaling van de activiteit van het 5-HT en DA systeem en de mate van neurogenese opent een nieuwe horizon in preklinische en klinische gebieden van niet-invasieve pediatrisch hersenonderzoek. Ze zullen nieuwe inzichten verschaffen in de neurobiologische mechanismen van belangrijke neuropsychiatrische aandoeningen in de pediatrische populatie en als zodanig wordt verwacht dat zij belangrijke therapeutische en prognostische gereedschappen opleveren.

Samenvatting van de aanvraag

Topic: Studies on the pathophysiology of neuropsychiatric disorders in the paediatric population are presently hampered as invasive (radioactive) techniques, such as positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT) and thus are not suitable at this vulnerable age. Our present collaborative project aims to further developing and validating biomarkers for non invasive imaging of the dopaminergic (DA) and serotonergic (5-HT) systems and for adult neurogenesis in the live human brain. Both these neurotransmitter systems and neurogenesis play important roles in disorders like depression and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in the paediatric population. Objective: To further validate the state of the art magnetic resonance imaging (MRI) technique ‘pharmacological MRI’ (phMRI) for assessing serotonergic and dopaminergic abnormalities in vivo. In addition, it will be investigated whether proton MR spectroscopy (1H-MRS) is able to adequately assess adult neurogenesis. The translation of the findings to the clinic is facilitated by randomized clinial trials in children suffering from depression and ADHD. Approach: phMRI studies will be conducted in well known models of DA and 5-HT neuronal loss and in relevant models of depression and/or ADHD in animals and humans and the outcome will be compared to conventional assessments. Likewise, 1H-MRS studies will be conducted in animal models of depression and/or ADHD, and the outcome will be compared to conventional assessments, and the effect of treatment investigated. Finally, 1H-MRS studies will be conducted in children suffering from depression and ADHD, and the effect of treatment investigated. Potential importance of results: The non-invasive assessment of the activity of the serotonergic and dopaminergic systems and the extent of neurogenesis will open a new horizon in preclinical and clinical areas of non-invasive paediatric brain research. It will provide new insight in the neurobiological mechanisms underlying neuropsychiatric disorders in the paediatric population in vivo and as such are expected to yield important therapeutic and prognostic tools.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
113205026
Looptijd: 100 %
2011
2015
Onderdeel van programma:
  • Priority Medicines for Children
Gerelateerde subsidieronde:
Full proposal ERA-NET PRIOMEDCHILD
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. L. Reneman
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie AMC