Identification of novel genetic risk factors for venous thrombosis.

Veneuze trombose is een multicausale ziekte waarbij zowel erfelijke (ca 50%) als niet erfelijke factoren bijdragen aan het ontstaan van de ziekte. Er zijn veel families die opvallen door de hoge frequentie waarmee veneuze trombose voorkomt (trombofilie families). Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt doordat er meerdere erfelijke risicofactoren voorkomen in deze families. Tot nu toe zijn vijf erfelijke risicofactoren voor veneuze trombose ontdekt. Het betreft zeldzame deficiënties in de antistollende eiwitten Proteïne C, Proteïne S en Antitrombine III en de vaker voorkomende variant allelen van stollingsfactor V (Factor V Leiden) en protrombine (PT 20210A). Uit onderzoek in trombofilie families is echter gebleken dat we nog lang niet alle erfelijke risicofactoren voor trombose kennen. In 30% van deze families wordt geen enkele van de nu bekende erfelijke risicofactoren gevonden. Ons onderzoek was gericht op het identificeren van nieuwe erfelijke risicofactoren voor veneuze trombose. Dit is belangrijk zowel voor onze inzichten in het ontstaan van trombose (mechanisme) als voor het optimaal behandelen/adviseren van patiënten met veneuze trombose en hun familieleden. Bij ons onderzoek hebben wij gebruik gemaakt van twee benaderingen: Voor het zoeken naar varianten van genen die coderen voor eiwitten die mogelijk een rol spelen in het ontstaan van trombose (candidaat genen) werd gebruik gemaakt van een groot patiënt controle onderzoek naar de oorzaken van veneuze trombose (Leiden Thrombophilia Studie/LETS). We hebben zoveel mogelijk gebruik gemaakt van de haplotype structuur van het candidaat gen bij het selecteren van de polymorfismen (ht SNPs) die gegenotypeerd zouden worden in de patiënt controle studie. Op deze manier konden we de vraag beantwoorden of bepaalde allelen van een candidaat gen het risico op veneuze trombose beïnvloeden. Deze benadering hebben we gevolgd voor een 16-tal candidaat genen. Het succes van deze benadering is echter in belangrijke mate afhankelijk van het kiezen van de goede candidaat genen. Daarom hebben wij niet alleen voor een hypothesegestuurde maar ook voor een hypothesevrije benadering gekozen. Daartoe hebben wij een zogenaamde genoom scan uitgevoerd in 287 broer/zus paren die beiden op jonge leeftijd (<45 jaar) veneuze trombose hebben gehad. Via deze benadering hoopten wij gebieden in het genoom te identificeren waar (mogelijk) trombose genen liggen. Beide benaderingen zijn succesvol verlopen. Voor FGG, IL1RN en het bloedgroep locus werden haplotypen gevonden die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op veneuze trombose. In het geval van FGG, dat codeert voor de γ keten van fibrinogeen, werd niet alleen de functionele variatie (mutatie) in het risico-haplotype (FGG-H2) geïdentificeerd maar ook werd uitgezocht hoe deze mutatie uiteindelijk leidt tot een verhoogd trombose risico (defect in een nieuw antistollend mechanisme). De vinding dat IL1RN-H5 geassocieerd is met een 3.9-voudig verhoogd risico voor veneuze trombose ondersteunt eerdere aanwijzingen dat ontstekingsfactoren een relevante bijdrage leveren aan het ontstaan van veneuze trombose. Via de genoom scan in boer/zus paren met veneuze trombose hebben we twee gebieden gelocaliseerd die een trombose gen (kunnen) bevatten: 7p22.2 (LODscore 3.09) en Xq25 (LODscore 1.86). Het 7p22.2 locus bevat ca 150 genen, maar geen voor de hand liggende trombose genen. Het Xq25 locus dat ca 250 genen omvat, bevat wel een voor de hand liggend trombose gen: F9, het gen dat codeert voor stollingsfactor IX. Alle broer zus paren, hun ouders, en een groep van 344 gezonde controle personen werden gegenotypeerd voor 120 geselecteerde polymorfismen in het 7p22.2 en Xq25 gebied. Dit resulteerde enerzijds in een versmalling van de linkage signalen en anderzijds in de identificatie van verschillende polymorfismen die geassocieerd lijken te zijn met een verhoogd risico voor veneuze trombose. Deze resultaten worden op dit ogenblik verder uitgewerkt in een door d