Cell-type specific changes in gene-networks in the human brain: towards a selective Alzheimer therapeutic target
Het onderzoek richt zich op het identificeren van genregulerende netwerken, gebaseerd op moleculaire veranderingen in microglia en astrocyten uit post-mortem hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Het consortium beschikt over de benodigde expertise en heeft met een korte post-mortem vertraging toegang tot een substantieel aantal goed gedocumenteerde menselijke hersenweefsels.
Doel
Het doel van het project is inzicht te verkrijgen in de moleculaire veranderingen in celpopulaties in het menselijke Alzheimerbrein, van patiënten die lijden aan de niet-familiale vorm van de ziekte. Dit is cruciale informatie, omdat de AD-muismodellen de ziekte slechts gedeeltelijk nabootsen en gebaseerd zijn op de erfelijke vormen van AD.
Aanpak
In het project is onderzocht wat er precies gebeurt in de verschillende typen gliacellen, die eiwitklontjes in het brein opruimen, tijdens het proces van dementie. Dit vindt plaats met behulp van hersenweefsel van Alzheimerpatiënten en hun familieleden uit de Nederlandse Hersenbank. In dit project hebben wij met behulp van moleculair genetische methoden gezocht naar mogelijke oorzaken en mechanismen van de ziekte van Alzheimer (AD). Dit hebben we gedaan met hersenweefsel van pas overleden AD patiënten waarbij we specifiek gekeken hebben naar de immuuncellen van de hersenen, de glia cellen (microglia en astrocyten). Allereerst vonden we dat er maar weinig verschil is tussen de genexpressie van microglia cellen van oude en jonge mensen.
In AD plaques (i.e. de plaatsen waar eiwit klontering optreedt) uit de hersenen van AD patiënten vonden we hersenontsteking die terug te herleiden is op de onstekingsactiviteit van microglia. We hebben geprobeerd om microglia en astrocyten uit AD plaques te isoleren om de genexpressie van deze ontsteking beter te onderzoeken. Dit lukte niet goed, waarschijnlijk omdat de gliacellen in plaques erg fragiel zijn. Tijdens het project hebben we nieuwe technieken ontwikkeld waarmee celkernen uit hersenen van AD patiënten geïsoleerd kunnen worden waardoor we de genexpressie van de hersenontsteking in AD patiënten alsnog kunnen onderzoeken.
Samenwerkingspartners
Pfizer, de Nederlandse Hersenbank, de Universiteit van Sao Paulo, Abbvie
Resultaten
Het onderzoek heeft vastgesteld dat verouderingsgerelateerde transcriptoom veranderingen in humane microglia verschillen van die van de muis. Het project heeft daarbij transcriptoom profielen van microglia en astrocyten van controles en mensen met Alzheimer opgeleverd. Tijdens het project ziin nieuwe technieken ontwikkeld waarmee celkernen uit hersenen van mensen met Alzheimer wel geïsoleerd kunnen worden.
Vervolg
In een vervolgproject met het Universitair Medisch Centrum Utrecht en het VUMC gebruiken we de nieuw ontwikkelde technieken om te kijken naar ziekte verschijnselen in de eerste vroege fase van de ziekte van Alzheimer. Samen met de farmaceutische industrie zetten we onze nieuwe technologie ook in voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor de ziekte van Alzheimer.
Een vervolgproject Amyloid-triggered glia response: the first step towards dementia? binnen Memorabel fase II, heeft voortgebouwd op de samenwerkingen en bevindingen van dit project.