Het IDO2-kynurenine pad in post-COVID: van diagnostiek tot wie loopt verhoogd risico
Uit voorwerk is gebleken dat in bloed en hersenen van patiënten met post-COVID het aminozuur tryptofaan afbrekende enzym IDO2 aantoonbaar en actief is. De kynurenine producten die voortkomen uit IDO2-activiteit bij post-COVID kunnen verklaren dat cellen niet goed functioneren en dat IDO2-activiteit lang na de initiële infectie nog steeds aanwezig is. Ander onderzoek heeft laten zien dat de kynurenine producten sterk of zelfs als enige correleren met cognitieve symptomen, post-exertionele malaise (PEM) en ontsteking.
Doel
Bovenstaand sterkt het idee dat IDO2 onderliggend kan zijn aan het ziektebeeld post-COVID. Er is nog geen diagnostische merker voor post-COVID, en ook is niet bekend waarom 'slechts' een subgroep van individuen, die geïnfecteerd raakt met COVID-19, post-COVID ontwikkelen. Beter inzicht in de regulering van IDO2-expressie en -activiteit, en dat van het kynurenine pad, kan leiden tot identificatie van diagnostische merkers voor post-COVID en verklaren waarom sommige mensen post-COVID ontwikkelen.
Aanpak/werkwijze
IDO2 breekt meer dan alleen tryptofaan af, maar hoe dat verloopt is onbekend. De onderzoeksgroep gaat bloedcellen van post-COVID patiënten blootstellen aan een stabiele isotoop van substraat en dit met massaspectrometrie vervolgen. De zo geïdentificeerde producten in het bloed van post-COVID patiënten worden geanalyseerd, en ook wordt onderzocht of die correleren met symptomen.
De onderzoekers vermoeden dat erfelijke factoren bepalend zijn voor het ontwikkelen van post-COVID. De onderzoeksgroep gaat genen in het IDO2-kynurenine pad in post-COVID patiënten vergelijken met gezonde controlegroepen. Welke genen komen tot expressie? Zijn er verschillen in de mate van expressie? En zijn er erfelijke redenen voor die verschillen?
Samenwerkingspartners
Voor dit project wordt samengewerkt met Post-COVID Netwerk Nederland (PCNN). Er wordt gebruik gemaakt van materialen die worden verzameld van post-COVID patiënten (werkpakket 4, PCNN: Brent Appelman, Michele van Vugt) en opgeslagen in biobanken (waaronder werkpakket 3, PCNN: Jos Bosch). Er zal ook celmateriaal uit hersenen worden verkregen uit biobanken in Europa en de Verenigde Staten (Marianna Bugiani, Wilma van de Berg). Voor analyses wordt samengewerkt met experts op het gebied van metabolisme (Riekelt Houtkooper, Michel van Weeghel, Fred Vaz), transcriptoom (Jan Koster, Richard Volckmann) en polymorfisme analyses (Frank Baas). Ervaringsdeskundigen zijn als gelijke partners betrokken bij dit project (platform2, PCNN (Margriet Weide, Joost Klappe).
(Verwachte) resultaten
In het eerste jaar wordt de IDO2-activiteit en dat van het kynurenine-pad in kaart gebracht en tegen het begin van het tweede jaar zal de IDO2-activiteit geverifieerd zijn in het bloed van post-COVID patiënten. Dit zal naar verwachting resulteren in een biomarker die gebruikt kan worden om post-COVID patiënten, waaronder ook kinderen, en wellicht ook patiënten met een vergelijkbaar post-acuut infectieus ziektebeeld (ME/CVS, Lyme, Q-koorts) te onderscheiden.
Halverwege het eerste jaar start de onderzoeksgroep met analyses van hersencellen en later bloedcellen. Tegen het eind van het project wordt verwacht genetische verschillen geïdentificeerd te hebben die verklaren waarom sommige individuen post-COVID hebben ontwikkeld en kunnen ontwikkelen.
Vervolg
De biomarker kan gebruikt worden om post-COVID patiënten te diagnosticeren en voor inclusie voor klinische trials. Er wordt nagegaan of de biomarker ook relevant is voor kinderen met post-COVID en patiënten met andere post-infectieuze syndromen zoals ME/CVS, Q-koorts en Lyme.
Door het identificeren van erfelijke factoren die onderliggend zijn aan het ontwikkelen van post-COVID kan mogelijk een eiwit worden geïdentificeerd dat door middel van een medicijn kan worden beïnvloed voor behandeling van post-COVID.
Verslagen
Voortgang
IDO2 is een enzym dat normaal nauwelijks in ons lichaam voorkomt, maar wel bij post-COVID. IDO2 breekt tryptofaan af, resulterend in allerlei beschermende maar ook schadelijke stoffen. Met dit project onderzoeken wij of IDO2 ook 5-methoxytryptofaan (5MTP), een op tryptofaan-lijkende stof, kan omzetten tot een unieke stof, die dan als diagnostische biomarker voor IDO2 activiteit kan dienen.
Het labelen van 5MTP met de stabiele isotoop 13C is bijna klaar. De unieke stof zal later ook worden bepaald in bloed van kinderen met post-COVID en patiënten met vergelijkbare aandoeningen (PAIS). Verder bepalen wij waarom cellen IDO2 tot expressie brengen bij post-COVID patiënten en niet in patiënten die volledig hersteld zijn van COVID-19. Het lijkt erop dat in veel cellen stukjes van het IDO2 eiwit aanwezig zijn, maar alleen het complete eiwit heeft IDO2 activiteit. Wij bepalen nu of 10 kleine maar belangrijke erfelijke verschillen aanleiding geven tot expressie van actief IDO2.