Modelling sex-linked differences in neurodevelopmental disorders caused by chromatin modifiers using iPSC-derived model systems for brain development

Een groot aantal aandoeningen kenmerkt zich door sekse-specifieke verschillen. Waarom symptomen tussen mannen en vrouwen verschillen is niet duidelijk, en wordt zelden onderzocht. Voor meerdere neuronale ontwikkeling stoornissen die een genetische oorsprong hebben is dit ook zo. Omdat deze aandoeningen zich al vroeg in het leven presenteren, is het onwaarschijnlijk dat hormonen een rol spelen, maar wat dan wel de oorzaak is blijft vooralsnog onduidelijk. Hier focussen wij op het SETD1B syndroom, gekenmerkt door verstandelijke beperking, gedragsproblemen en epilepsie, waarbij mannen ernstiger aangedaan zijn. Wij zullen iPS-cellen maken van zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten en deze differentiëren naar neuronen en mini-breintjes door een innovatieve “patient-in-a-dish” approach. Hierin kijken we naar gen-expressie en methylatie, en bestuderen neurale netwerken. Door single-cell-RNA-sequencing wordt vastgesteld of individuele patiënten kwantitatieve en kwalitatieve afwijkingen in de gevormde breinceltypes hebben. Dit zal leiden tot nieuwe inzichten in het SETD1B-syndroom en in het bijzonder tot nieuwe kennis over man-vrouw-verschillen.