Reducing bilirubin-induced neurological dysfunction in premature newborns: additional use of bilirubin:albumin ratio in the treatment of hyperbilirubinemia.

Achtergrond: Bij vrijwel alle premature pasgebornen treedt icterus neonatorum op ten gevolge van ongeconjugeerde hyperbilirubinemie, hetgeen kan resulteren in hersenschade. De huidige behandeling is gebaseerd op de concentratie van het totaal serum bilirubine (TSB). Het TSB is een onbetrouwbare maat gebleken in het voorspellen van de door bilirubine geinduceerde neurologische dysfunctie (BIND). Het vrije, niet aan albumine gebonden bilirubine is een betere maat voor neurotoxiciteit, maar is niet routinematig beschikbaar voor gebruik in de dagelijkse praktijk. Lage serum albumine waarden (waardoor hoge B:A ratio's) kunnen het vrije bilirubinegehalte verhogen en daarmee het risico op BIND vergroten. De bilirubine:albumine ratio wordt ook wel als surrogaatparameter voor het vrije bilirubine beschouwd en is derhalve een interessante additionele parameter bij de behandeling van hyperbilirubinemie bij prematuren. Doel van het onderzoek: De vraagstelling van het onderzoek is: Zal het additioneel gebruik van de bilirubine:albumine (B:A ratio)met het totaal serum bilirubine (TSB) bij de behandeling van hyperbilirubinemie bij premature pasgeborenen leiden tot een afname van bilirubine geinduceerde neurologische dysfunctie (BIND). Onderzoeksopzet: Prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde, open label, geblindeerde uitkomst, multicenter studie in Nederland Deelnemende centra: Tien NICU's in Nederland Onderzoekspopulatie: Premature pasgeborenen < 32 weken, opgenomen binnen 24 uur na geboorte op een neonatologie intensive care (NICU). Inclusie: Geschiktheid voor de studie wordt beoordeeld door neonatologen en arts-assistenten van de deelnemende NICU's. Schriftelijke toestemming van de ouders wordt gevraagd binnen 24 uur na opname op de NICU. Onafhankelijke artsen zijn beschikbaar om de ouders zo nodig nader te informeren. Randomisatie: nadat schriftelijke toestemming van de ouders is verkregen wordt door de computer gerandomiseerd. Stratificatie vind plaats voor centrum/NICU en twee groepen naar gestatieduur (24-29 wkn) en 29-32 wkn. Er worden geen andere restricties of blokkades gebruikt. Er wordt gerandomiseerd naar één van de twee studietakken. Interventies: Hyperbilirubinemie wordt dagelijks geevalueerd door middel van de combinatie B:A-ratio en TSB (studiegroep)of alleen het TSB (controle of care-as-usual groep). De interventiegrenzen voor fototherapieen wisseltherapie zijn gebaseerd op óf de combinatie B:A ratio en TSB(studiegroep) of alleen de TSB (controle groep). Primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten: De primaire uitkomstmaat is de neurologische ontwikkeling op de leeftijd van 24 maanden, bepaald middels gestandaardiseerd neurologisch onderzoek en psychomotore ontwikkelingstests (MDI (Mental Developmental Index) en PDI (Psychomotor Developmental Index)). De onderzoekers zijn hierbij blind voor de allocatie. Secundaire uitkomstmaten: secundaire uitkomstmaten zijn aan hyperbilirubinemie gerelateerde variabelen zoals de maximale of piek TSB concentraties, maximale B:A ratio's, duur van de hyperbilirubinemie, aantal en duur van fototherapie en wisseltherapie. Overige uitkomstmaten betreffen de gebruikelijke variabelen die de complicaties van prematuriteit weergeven zoals: sterfte, retinopathie (ROP), bronchopulmonale dysplasie (BPD), necrotiserende enterocolitits (NEC), intracerebrale bloedingen (ICB), periventriculaire echodensiteiten/leucomalacie (PVE/PVL) etc. Kosteneffectiviteisanalyse: de kosteneffectiviteitsanalyse maakt deel uit van deze studie, vanuit ziekenhuisperspectief met een tijdshorizon van 18-24 maanden. De kosten van zowel diagnostiek als behandelingen worden daarbij betrokken. De langetermijn effecten van gestoorde neurologische ontwikkeling worden berekend gebruikmakend van rekenmodellen. Poweranalyse en data analyse: De Nederlandse Bayley III MDI en PDI schalen kennen een populatie gemiddelde van 100 met een standaard deviatie van 16. In de preterm geboren populatie (geboren < 32 wken) is de MDI/PDI g