Treatment of congenital vascular malformations using Sirolimus: improving quality of Life

Congenitale vaatmalformaties zijn zeldzame, aangeboren vaatafwijkingen en bestaan uit kluwens van aders of lymfevaten die in proportie meegroeien met het kind. Ze kunnen invaliderende klachten geven door zwelling, deformatie, trombose of bloedingen. De behandeling van deze malformaties bestaat naast conservatieve behandeling voornamelijk uit embolisatie (dicht zetten vaten) of chirurgie. Helaas houdt een groot deel van deze patiënten ernstige pijnklachten met significante ziektelast en een onmogelijkheid om normaal te kunnen functioneren. Voor kinderen met deze aandoening betekent dit bijvoorbeeld dat ze vaak niet normaal naar school kunnen gaan, niet buiten kunnen spelen en, vanwege zichtbaarheid van de vaatmalformatie, kans hebben op sociale isolatie. Pijnmedicatie kan de klachten van de patiënten vaak niet wegnemen. Patiënten met deze ernstige en soms levensbedreigende afwijkingen, worden behandeld in expertisecentra voor aangeboren vaatmalformaties. In Nederland zijn vier door de minister van VWS expertisecentra. Deze expertisecentra samen in een landelijk netwerk, met de patiëntenorganisatie HEVAS en is er een gemeenschappelijke website. Deze samenwerking heeft geleid tot de geneesmiddelenstudie lage dosering Sirolimus voor patiënten met aangeboren vaatanomalieën. Bij deze studie werden patiënten geincludeerd met ernstige invaliderende klachten die kwaliteit van leven significant beinvloedde. Deze patienten hadden geen andere behandelopties meer. De behandeling met Sirolimus zou effectief kunnen zijn in het verlagen van pijn- en andere klachten in patiënten met zeldzame aangeboren vasculaire anomalieën echter voor start van deze studie werd met name in de literatuur de toepassing beschreven met doseringen die gelijk waren als in de transplantatie wereld en die helaas ook veel bijwerkingen veroorzaakten. De spiegel van Sirolimus in het bloed die daarbij werd nagestreefd was tussen de 10-15 ng/ml. Sommige bijwerkingen die werden gezien waren levensbedreigend zoals het optreden van een ontstekingsbeeld in de longen dat irreversibel kan zijn. Door middel van een lagere dosering waarbijj we sirolimus spiegels in het bloed van 4-10 ng/mL nastreefden, hoopten we dat we een vergelijkbare effectiviteit zouden bereiken, maar dat het optreden van (ernstige) bijwerkingen minder zou zijn. Immers, als een medicament veel ernstige bijwerkingen zou geven dan zou de toepasbaarheid in de klinische praktijk laag zijn. Sinds 2017 tot 2021 hebben we in een nationaal studieverband (tussen de vier expertise-centra en patientenorganisatie Hevas) er in totaal 74 patiënten aan de fase III open label studie deelgenomen. Deze patienten werden voor een half jaar behandeld met sirolimus waarna de behandeling werd gestopt. Ten tijde van start van deze studie was het onbekend hoe lang sirolimus gegeven moet worden om een bepaald effect (namelijk pijnvermindering en/of verbetering kwaliteit van leven) te kunnen bereiken. Onduidelijk was ook of klachten terug zouden keren als de medicatie gestopt werd. Tijdens de uitvoering van de studie werd echter duidelijk dat in een deel van de patienten, met name op de kinderleeftijd, relatief snel klachten terugkeerden. Op zich is dit niet zo gek aangezien een vaatmalformatie mee groeit met het kind en dus ook relatief snel weer klachten kan geven als een behandeling die de groei remt (Sirolimus remt het mTOR systeem in de cel waardoor minder groeifactoren lokaal worden gemaakt) wordt onderbroken. Bij die patiënten waarbij de klachten terugkeerden werd de behandeling herstart gedurende minimaal één jaar. Het eindresultaat van deze studie laat zien dat een lage dosering sirolimus vergelijkbaar effectief is in vergelijking met een hoge dosering, waarbij er vergeleken met de hogere doseringen die eerder waren gebruikt, beduidend minder (ernstige) bijwerkingen gezien werden. In het merendeel van de patiënten was er een afname te zien in pijnklachten, verbetering van kwaliteit van leven en/of zelfs afname in de grootte v