Een proof-of-concept studie met een IDO2 remmer bij long COVID
Uit eerder werk is gebleken dat in het bloed en de hersenen van patiënten met post-COVID het aminozuur tryptofaan afbrekende enzym IDO2 aantoonbaar aanwezig en actief is. De kynurenine producten die voortkomen uit IDO2-activiteit bij post-COVID kunnen verklaren dat cellen niet goed functioneren en dat IDO2-activiteit lang na de initiële infectie nog steeds aanwezig is. Andere onderzoekers hebben laten zien dat de kynurenine producten sterk of zelfs als enige correleren met cognitieve symptomen, post-exertionele malaise (PEM) en ontsteking.
Doel
Bovenstaand sterkt het idee dat IDO2 onderliggend kan zijn aan het ziektebeeld post-COVID en dat remmen van IDO2-activiteit mogelijk kan bijdragen aan het herstel van patiënten. Er zijn helaas nog geen toegelaten medicijnen die ontworpen zijn om IDO2 te remmen. In deze studie zal een bestaand en veilig medicijn gebruikt worden waarvan bekend is dat het bij een hogere dan normale dosering IDO2 kan remmen.
Aanpak/werkwijze
In een studie met 37 post-COVID patiënten ontvangt iedere patiënt 1 van 5 doses van het medicijn, waaronder een dosis van 0 milligram (placebo). De behandeling duurt 2 maanden waarbij elke 2 weken bloed wordt afgenomen om IDO2-activiteit en veiligheid te volgen. Na behandeling worden de patiënten nog een maand gevolgd voor veiligheid en voor de duur van eventuele effecten van het medicijn. Daarbij worden ook effecten gevolgd op hersenfuncties, symptomen en een aantal andere lichaamsfuncties, waarbij de verwachting is dat effecten op symptomen achterlopen op remming van IDO2.
Samenwerkingspartners
Er wordt samengewerkt met Michele van Vugt en Brent Appelman voor inclusie, vervolgen van symptomen, en veiligheid van patiënten. Beide zijn betrokken bij werkpakket 4 van Post-COVID Netwerk Nederland (PCNN). Een farmaceutisch bedrijf en onze trial apotheek zijn betrokken. Hersenfuncties zullen in een aantal patiënten bepaald worden door Jan Booij (radioloog). Voor analyses van klinische materialen wordt samengewerkt met experts van cellulair metabolisme (Riekelt Houtkooper, Michel van Weeghel, Fred Vaz), biologische functies (Annemiek Dijkhuis en JanWillem Duitman), en statistische analyses (Wim Calame). Verzamelde materialen en data worden gedeeld met de biobank van PCNN (Werkpakket 3; Jos Bosch). Ervaringsdeskundigen zullen intensief betrokken zijn bij het project (PCNN platform 2; Margriet Weideen Joost Klappe).
(Verwachte) resultaten
De studie kan binnen 6 tot 7 maanden afgerond worden, maar vereist veel voorwerk. De verwachting is dat de 2 hoogste doses IDO2 voldoende zullen remmen, langdurig en zonder grote veiligheidsrisico’s. Onderzoekers verwachten dat hoe hoger de dosis, hoe eerder IDO2 voldoende wordt geremd. Op termijn worden ook effecten op symptomen verwacht, waarbij niet alle symptomen tegelijk zullen verbeteren. Zo zullen vermoeidheid en PEM waarschijnlijk eerder verbeteren dan bijvoorbeeld cognitieve symptomen. De farmacokinetiek wordt ook vervolgd (Ron Mathot) hetgeen nodig is voor toelating van deze medicatie voor de behandeling van post-COVID en voor het opzetten van een grotere studie.
Vervolg
Als de studie succesvol is zal direct ingezet worden op een grote studie met een meer heterogene populatie post-COVID patiënten, waaronder ook kinderen met post-COVID. Deze studie zal in overleg met de Europese autoriteiten (EMA) worden opgesteld om snelle goedkeuring mogelijk te maken. Tevens zal een positieve bevinding van deze studie aanleiding zijn om deze interventie ook voor andere post-acute infectieuze syndromen uit te rollen.
Overig
Ook al wordt dit medicijn als veilig bestempeld, de hoge dosering wordt voor het eerst gegeven en daarom wordt er goed op veiligheid getest. Als het medicijn effect sorteert, en veilig is, dan zullen patiënten die een niet-optimale dosering hebben gekregen, alsnog de effectieve dosering kunnen krijgen.
Verslagen
Voortgang
De uitgangshypothese van de onderzoekers is dat het enzym IDO2 de oorzaak is voor het ontwikkelen van post-COVID. Voor hun studie willen de onderzoekers IDO2-activiteit in patiënten remmen. Omdat er geen specifieke remmer is van IDO2 wordt een medicijn gebruikt dat voor andere toepassing is ontwikkeld en dat in de gangbare dosering IDO2 enigszins remt. Door een hoge dosis te gebruiken zal IDO2 beter geremd worden.
De productie van dit medicijn en de placebo, alsook alle benodigde documenten heeft veel vertraging ondervonden door verschillende oorzaken. Door capaciteitsproblemen bij de apotheek is geprobeerd de medicatie extern te produceren, maar dat is ondanks vele pogingen niet gelukt. Uiteindelijk heeft hun apotheek alsnog ingestemd met productie van de medicatie en benodigde documenten. De verwachting is dat de studie per april 2026 kan starten en dat de studie in 2026 wordt afgerond.